文献分享 | 沉睡的转座元件被唤醒？Hi-C等多组学揭示肿瘤ecDNA上的“叛变”增强子
文献分享 | 沉睡的转座元件被唤醒？Hi-C等多组学揭示肿瘤ecDNA上的“叛变”增强子
游离于染色体之外的环状DNA（ecDNA）是驱动肿瘤基因爆发式表达与肿瘤耐药性的核心因素。而在我们的人类基因组中，占据近半壁江山的转座元件（Transposable Elements, TEs）长期以来却被视作缺乏功能的无用序列。这篇发表在《Nature Cell Biology》上的研究，以结直肠癌细胞系为模型，揭示了颠覆性的肿瘤演化新机制：ecDNA不仅能劫持常规的调控元件，竟还能激活这些沉睡的TEs。研究发现，原本被异染色质深度沉默的TEs，在被共扩增到ecDNA上之后，能够脱离原本的表观遗传束缚，重塑为强大的功能性增强子，进而持续驱动MYC等核心肿瘤基因的高表达。那么该研究用了哪些组学方法和实验验证手段，让我们一起来看看吧。
关键结果
研究团队首先通过Hi-C对COLO320DM细胞的染色质三维构象状态进行了分析，发现了68个与MYC扩增ecDNA位点产生相互作用的基因组元件，这些元件在Hi-C图谱上呈现出独特的条带状互作模式。进一步序列分析发现，这些ecDNA互作元件（EIEs）显著富集了LINE、SINE和LTR等TEs。为了明确这是染色体间的真实互作还是由于结构变异引起的异位插入，团队利用三代Nanopore Ultralong read DNA-seq和CoRAL算法重建了ecDNA断点图谱，确认了这些EIEs实际上是作为“乘客”序列被共扩增并插入到了ecDNA中。其中，包含古老L1M4a1 LINE片段的EIE 14定位在距离MYC基因约200 kb的位置。明确结构变异后，还需要了解这些异位插入序列的空间拓扑关系。通过ORCA（染色质架构光学重建）成像技术量化发现，在3D空间中，EIE 14与MYC基因高度聚集，在小于200 nm的距离内表现出最强的聚集信号，这强烈暗示EIE 14可能起着类似增强子-启动子的距离依赖性空间调控作用。
为了验证这些TEs是否真正具备表观调控活性，该研究团队整合了表观遗传学数据进行联合分析。在正常人类细胞系中，EIE 14通常被H3K9me3修饰覆盖并处于高度沉默状态。然而，在COLO320DM细胞中，ATAC-seq、H3K27ac和BRD4 ChIP-seq显示EIE 14区域处于开放状态且富集活跃增强子的组蛋白修饰H3K27ac和增强子结合蛋白BRD4的信号，说明EIE 14不再处于沉默状态，转为活性的增强子。
最后，为了确认EIE 14对肿瘤细胞的生物学功能，该研究团队进行了CRISPRi细胞生长筛选。结果显示，靶向抑制EIE 14会导致显著的细胞生长缺陷，严重损害癌细胞的生存适应性。同时构建EIE 14和MYC promoter的双荧光素酶报告系统发现EIE 14显著提升了MYC启动子介导的报告基因表达，说明EIE 14具有真实的增强子活性。
该研究展示了Hi-C空间构象+三代Nanopore还原结构变异全长+ATAC-seq +ChIP-seq确认表观状态的多组学联合研究范例。它揭示了原本沉默的古老转座子序列在整合到ecDNA中后，能够摆脱异染色质中大量存在H3K9me3修饰的抑制环境，转变为H3K27ac富集的活跃增强子的全新机制，为癌症的诊断和治疗提供了崭新的干预思路以及与TEs相关的研究角度。武汉康测科技有限公司（SeqHealth）深耕表观遗传学领域，拥有极其成熟的Hi-C、ChIP-seq、ATAC-seq、三代Nanopore超长测序等一站式多组学测序和联合分析服务，拥有丰富的TEs分析经验，精准揭开复杂表观调控、结构变异以及与TEs相关的深层机制，为您提供表观调控的可靠组学证据链！
参考文献
Kraft, K., Murphy, S.E., Jones, M.G. et al. Enhancer activation from transposable elements in extrachromosomal DNA. Nat Cell Biol 27, 1914–1924 (2025).
DOI: https://doi.org/10.1038/s41556-025-01788-6
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