Nat. Metab.（IF 18.9）|华中科技大学同济医学院&上海长征医院研究发现改善肥胖患者代谢灵活性的关键机制
快速导读
【题目】 Kdm2a inhibition in skeletal muscle improves metabolic flexibility in obesity
【发表期刊】Nature Metabolism
【发表时间】2025年1月27日
【IF】18.9
【发表单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院&华中科技大学同济医学院附属协和医院&上海长征医院
【康测科技提供技术】ChIP-seq
骨骼肌是对抗代谢应激中维持稳态的关键器官，而组蛋白修饰在这些过程中发挥重要作用。然而，骨骼肌中组蛋白甲基化的复杂本质以及其对代谢稳态的影响尚未阐明。
2025年1月27日，华中科技大学同济医学院王从义、孔雯、张述以及上海长征医院殷浩老师共同通讯在Nature Metabolism（IF 18.9）上发表了题为“Kdm2a inhibition in skeletal muscle improves metabolic flexibility in obesity”的研究文章，揭示了赖氨酸去甲基化酶2A（KDM2A）介导的H3K36me2去甲基化在快肌纤维（FTM）与慢肌纤维（STM）转换和骨骼肌代谢灵活性重塑中的关键作用。研究发现富含线粒体的慢肌纤维具有更高的H3K36me2水平，并且Kdm2a的表达受到抑制（已知Kdm2a可以特异性催化H3K36me2去甲基化）。Kdm2a的缺失或抑制通过增加富含线粒体的慢肌纤维的比例，促进脂质代谢，这保护小鼠应对寒冷刺激和高脂饮食（HFD）诱导的肥胖及胰岛素抵抗的影响。机制表明，Kdm2a缺失会导致H3K36me2水平升高，促进Mrg15募集到Esrrg上并调节其pre-mRNA剪接，Esrrg的表达增强，从而重塑骨骼肌代谢谱以诱导FTM到STM的转换。研究证明Kdm2a可作为对抗代谢应激的潜在靶点。
研究思路
关键结果展示
康测科技为本研究提供H3K36me2 ChIP-seq技术服务。通过联合HFD诱导的Kdm2afl/fl和Kdm2aSKO小鼠Gas组织的ChIP-seq和RNA-seq数据，成功鉴定到共上调基因（co-upregulated genes）- Esrrg。Esrrg已知功能（在骨骼肌的脂质代谢、肌血管生成和线粒体生物发生中发挥重要作用）与研究结果十分契合。此外，ChIP-seq准确鉴定到Esrrg（Chr1：188,170 kb-188,190 kb）上H3K36me2 peak。其中Peak 35,364、Peak 35,366和Peak 35,370被ChIP-PCR进一步证实。ChIP-seq为阐明Kdm2a缺失如何通过H3K36me2重塑骨骼肌中脂质代谢的机制探索提供帮助。
参考文献
Yuhan Wang, Hao Xie, Qianrui Liu, et al. Kdm2a inhibition in skeletal muscle improves metabolic flexibility in obesity[J]. Nature Metabolism, 2025
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