Oncogene|四川大学华西医院团队揭示可变剪接在肝癌发生和进展中的新机制

可变剪接（AS）是真核细胞中一种重要的调控机制，通过不同的剪接方式使得同一个基因产生多个不同的转录本，进而翻译成不同的蛋白异构体（protein isoforms），这些蛋白异构体可以行使不同甚至相反的功能，从而实现精确的细胞调节。已有研究表明AS异常与肿瘤发生密切相关，关键基因经历AS产生的isoforms可以影响肿瘤进展。剪接因子（大多数是RNA结合蛋白（RBP））在AS过程中发挥重要作用。通常，剪接因子可分为丝氨酸-精氨酸（SR）蛋白和异构核糖核蛋白（hnRNPs）。此外，剪接相关的信使核糖核蛋白（mRNPs），如YBX1和ELAVL1，也能发挥剪接因子的作用。然而，AS、相关的剪接因子以及mRNPs在肝癌发生中的作用知之甚少。

2025年3月3日，四川大学华西医院杨家印、吕涛老师团队在Oncogene上发表了题为“RBM39 promotes hepatocarcinogenesis by regulating RFX1’s alternative splicing and subsequent activation of integrin signaling pathway”的研究文章，揭示了RBM39介导的AS在HCC进展中的重要作用。研究显示，HCC中剪接体通路被富集、RBM39表达上调并与预后不良相关。RBM39在体外和体内促进HCC细胞增殖和转移。机制表明，RBM39可以结合RFX1 pre-mRNA并调节其exon 2的AS。RFX1 exon 2跳跃导致产生N末端截短的isoform（命名RFX1-s），并且丧失肿瘤抑制能力。研究表明，表达上调的RBM39通过调节 RFX1的AS并随后激活FAK/PI3K/AKT信号传导来促进HCC恶性进展。

康测科技为本研究提供RIP-seq技术服务，鉴定RBM39结合的mRNA，同时分析shRBM39和对照组中RBM39结合mRNA的变化情况。结果鉴定到数百个差异表达的RBM39结合基因；KEGG分析显示，shRBM39和对照组中富集的信号通路存在显著差异，shRBM39组中焦点粘附通路被富集（与前面RNA-seq结果相呼应）；两组中均富集purine-rich motif；敲低RBM39后最主要的RNA剪接变化类型是SE（统计到41041个SE事件）；综合分析后挑选RFX1进行后续研究；通过比对RFX1 exon 2附近结合peak的覆盖情况，发现敲低RBM39后含有exon 2的RFX1比例更高，这与前面AS分析结果相符（敲低RBM39导致RFX1 exon 2 跳跃减少）；RIP和RT-PCR证实RBM39蛋白和RFX1 mRNA互作；RIP-seq为鉴定RBM39结合的mRNA，并从中筛选关键靶标RFX1，进而阐明RBM39通过调节RFX1的AS，从而影响HCC恶性进展的机制提供助力。

Bo Zhang, Yongjie Zhou, Xi Xu, et al. RBM39 promotes hepatocarcinogenesis by regulating RFX1’s alternative splicing and subsequent activation of integrin signaling pathway[J]. Oncogene, 2025

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